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Nature子刊:CRISPR发现表观遗传对染色体的影响
点击次数:4958 公布日期:2017-11-20  来源:本站 仅供参考,谢绝转载,否则责任自负

*本研究所使用的靶向表观基因组编辑技术由赛业生物提供


染色质的3D结构会随着细胞的生活周期而变化,对我们人体的健康和疾病发生发生重要的影响。近年来随着新技术的开展,科学家们发现染色质折叠让一些DNA片段彼此接近并发生互作,他们将这样的地区称为拓扑相关结构域TAD。大脑中TAD结构与神经精神疾病的患病风险息息相关,但这一研究领域仍存在许多未解之谜。


来自西奈山伊坎医学院(ISMMS)的一组研究人员公布了题为“The methyltransferase SETDB1 regulates a large neuronspecific topological chromatin domain”的文章,通过细胞类型特异性3D基因组图谱,靶向表观基因组编辑(由赛业生物提供)等技术手段,识别出了一种能帮助基因组免受CTCF太过结合的SETDB1依赖性“盾牌”,细胞如果遗失这个“盾牌”,就会窗户下奇特的位点特异性表观遗传漏洞,导致兆级范围的高阶染色质倒塌(chromatin collapse)。


这一研究结果颁布在Nature Genetics杂志上,由西奈山伊坎医学院精神病学家Schahram Akbarian领袖完成。这位学者曾参与研究指出,在差别的大脑地区,甲基化的模式存在差异,这意味着表观遗传学因素参与了大脑功能的形成与划分。这些甲基化模式在差别种族、年事或性别的人群中都得到了证明。


TADs是什么?


人类基因组包含大约20,000个蛋白质编码基因。令人惊讶的是,只有一毫米长的秀丽隐杆线虫(C.elegans),拥有几乎跟人类相同数量的基因,但却与人类的生物纷乱性差别。这是因为人类能够更好地发挥其遗传潜力,首先通过修改基因产物,其次通过使用具有差别功能的相同基因。延伸阅读:PLOS:线虫发育时序的关键调节因子。


这需要高度的调控,因为身体的每个细胞都含有相同的遗传信息。科学家估量,人类基因组中大约有40%致力于基因调控。然而,当前尚不清楚它是如何确保“哪个调控因子影响——或不影响哪个基因”。TADs——拓扑相关结构域,在这方面发挥了关键作用:TAD是DNA片段,在其中DNA形成了包含组蛋白、调节蛋白和转录因子的大型三维结构。每个TAD包含一个或多个基因连同其一切的调控元件。它们的结构在进化上是保守的,可能存在于差别的细胞类型以及各种物种中。哺乳动物基因组在细胞核中形成了许多megabase级的拓扑相关结构域TAD。破坏TAD会影响长距离基因调控,引起致病性的表型。举例来说,破坏TAD结构的DNA删除、倒置或者反复能够导致人类肢体畸形。


研究表明,大脑中也存在TAD结构,并且神经精神疾病风险的全基因组关联研究表明TAD与大脑相关疾病存在肯定的关联,但是具体的调控机制尚不清楚。


在这篇文章中,研究人员发现一组superTADs亚集的神经元维护需要SETDB1(也被称为ESET或KMT1E),这是一种组蛋白H3 Lys9甲基转移酶。研究表明Setdb1(Kmt1e)能普遍调控干细胞中的逆向元件抑制(retroelement suppression)和转录沉静。研究人员通过细胞类型特异性3D基因组图谱,靶向表观基因组编辑等技术手段,识别出了一种能帮助基因组免受CTCF太过结合的SETDB1依赖性“盾牌”,细胞如果遗失这个“盾牌”,就会窗户下奇特的位点特异性表观遗传漏洞,导致兆级范围的高阶染色质倒塌(chromatin collapse)。


靶向表观基因组编辑


研究人员为了了解SETDB1的甲基化水平对CTCF结合位点的影响,通过靶向表观基因组编辑分析了cPcdh位点,他们采纳的是一个叫做SunTag的技术。SunTag实质上是一套分子挂钩,其能够将多个拷贝的生物活性分子挂到可用来靶向一些基因或别的的分子的蛋白质支架上。相比于没有这些挂钩的组装分子,整合了SunTag的分子生物活性显着放大。

 

“靶向表观基因组编辑”/


整合了SunTag的CRISPR分子可用于精确地操纵基因组内大批基因的表示,研究人员使用这一技术发现SETDB1依赖的环结构能够绕过0.2-1 Mb线性基因组,并从TADcPcdh条纹辐射到cPcdh基因座内的顺式调控序列,抵消较短范围的启动子-增强子接触造成的影响。


研究表明SETDB1抑制复合物包含了多个KRAB锌指蛋白,能保护神经元基因组免受过量CTCF结合的影响,并且对付TADcPcdh的结构维持至关重要。


下一步,研究人员将分析神经元中Setdb1的过量表示,以及其它的cPcdh基因表示的调控蛋白的遗失是否会启动神经元中的TAD特异性3D基因组改变。


我们人体的每个染色体都有数以百计的TAD结构,分析“TAD通过TAD”,以及通过细胞类型特异性方式揭示脑细胞中高阶染色质的调控机制,是一项令人兴奋,且具有挑战性的任务。


原文标题:


The methyltransferase SETDB1 regulates a large neuronspecific topological chromatin domain.Received 3 February;accepted 5 June;published online 3 July 2017;doi:10.1038/ng.3906

来源:赛业(广州)生物科技有限公司
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